Yeni Yayınlar
Antiviral Ajanların Omicron Alt Varyantları BQ.1.1 ve XBB'ye Karşı Etkinliği
(7 Aralık, 2022)
EDİTÖRE:
Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'nin (SARS-CoV-2) B.1.1.529 (omikron) varyantının üç alt soyu, seri olarak küresel baskın formlara geçiş yaptı. Önce BA.1, ardından BA.2 ve ardından BA.5. 2022 itibariyle, dolaşımdaki çoğu omikron varyantı BA.5'e aittir. Bununla birlikte, BQ.1.1 (bir BA.5 alt değişkeni) ve XBB'nin (bir BA.2 alt değişkeni) yaygınlığı, Amerika Birleşik Devletleri ve Hindistan da dahil olmak üzere birçok ülkede hızla artmaktadır. BA.2 ve BA.5 varyantlarının, belirli monoklonal antikorlara karşı önceden dolaşan ilgili varyantlara göre daha az duyarlılığa sahip olduğu gösterilmiştir. Özellikle BA.5 ve BA.2 ile karşılaştırıldığında, BQ.1.1 ve XBB, 2019 koronavirüs hastalığı için aşılar ve terapötik monoklonal antikorlar için ana hedef olan spike (S) proteininin reseptör bağlama alanında ek ikameler taşır (Kovid19). Dolayısıyla bu alt varyantlar, BA.5 ve BA.2'den daha fazla bağışıklıktan kaçabilir.
Hastalardan izole edilen Omicron BQ.1.1 (hCoV-19/Japan/TY41-796/2022; TY41-796) ve XBB'ye (hCoV-19/Japan/TY41-795/2022; TY41-795) karşı terapötik monoklonal antikorların etkinliğini değerlendirdik. BQ.1.1 izolatının, reseptör bağlama alanında bir BA.5 (hCoV-19/Japan/TY41-702/2022) izolatına göre üç ikamesi (R346T, K444T ve N460K) daha vardı (Ek Ekteki Şekil S1A), NEJM.org'da bu mektubun tam metniyle birlikte mevcuttur). XBB izolatının reseptör bağlanma alanında bir BA.2'ye (hCoV-19) göre dokuz değişiklik daha (G339H, R346T, L368I, V445P, G446S, N460K, F486S, F490S ve 493 konumundaki vahşi tip amino asit) vardı. Monoklonal antikorların bu alt varyantlara karşı reaktivitesini incelemek için, bir canlı virüs nötralizasyon deneyi kullanarak monoklonal antikorların %50 odak azaltma nötralizasyon testi (FRNT50) titresini belirledik. REGN10987 (imdevimab olarak pazarlanmaktadır), REGN10933 (casirivimab olarak pazarlanmaktadır), COV2-2196 (tixagevimab olarak pazarlanmaktadır), COV2-2130 (cilgavimab olarak pazarlanmaktadır) ve S309 (strovimab öncüsü) BQ.1.1 veya XBB izolatlarını nötralize etmemiştir. En yüksek FRNT 50'de bile değer (mililitrede >50.000 ng) test edildi (1A ve Tablo S1). 1,3-5 omikron BA.1, BA.2, BA.4 ve BA.5'i etkili bir şekilde nötralize eden LY-CoV1404'ün (bebtelovimab olarak pazarlanan), BQ.1.1 veya XBB'ye karşı etkinliği yoktu. Test edilen her iki monoklonal antikor kombinasyonu (yani, imdevimab–casirivimab ve tixagevimab–cilgavimab), BQ.1.1 veya XBB'yi nötralize edemedi. Bu sonuçlar imdevimab–casirivimab, tixagevimab–cilgavimab, sotrovimab ve bebtelovimabın klinik ortamda BQ.1.1 veya XBB'ye karşı etkili olmayabileceğini göstermektedir.
Gıda ve İlaç İdaresi, remdesivir'i (SARS-CoV-2'nin RNA'ya bağımlı RNA polimerazı [RdRp] inhibitörü) Covid-19'un tedavisi için onayladı ve molnupiravir (bir RdRp inhibitörü) ve nirmatrelvir için acil kullanım izni verdi (SARS-CoV-2'nin ana proteazının bir inhibitörü). Bu nedenle bu antiviral ilaçların BQ.1.1 ve XBB'ye karşı in-vitro %50 inhibitör konsantrasyonunu (IC50) belirleyerek test ettik. Referans suş Wuhan/Hu-1/2019'un amino asit sekansından farklı olarak BQ.1.1 ve XBB izolatları, ana proteazlarında P3395H ikamesini kodlar (Şekil S1C ve S1D). BQ.1.1 ve XBB izolatlarının RdRp'lerinde sırasıyla iki (Y264H ve P314L) ve üç (P314L, M659I ve G662S) ikamesi vardır. BQ.1.1 ve XBB'nin üç bileşiğe karşı duyarlılıkları, atasal türün (SARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo) duyarlılıklarına benzerdi. BQ.1.1 için, IC50 değeri remdesivir ile 0.6 kat daha düşük ve molnupiravir ve nirmatrelvir ile sırasıyla 1.1 ve 1.2 kat daha yüksekti. XBB alt değişkeni için IC50 değer remdesivir ile 0.8 kat daha düşük, molnupiravir ile 0.5 kat daha düşük ve nirmatrelvir ile 1.3 kat daha yüksekti ( Şekil 1B ). Bu sonuçlar, remdesivir, molnupiravir ve nirmatrelvir'in in vitro olarak hem BQ.1.1 hem de XBB'ye karşı etkili olduğunu göstermektedir.
Verilerimiz, omikron alt soyları BQ.1.1 ve XBB'nin, BA.5 ve BA.2 dahil olmak üzere önceki omikron varyantlarınınkinden daha yüksek bağışıklıktan kaçma yeteneklerine sahip olduğunu göstermektedir. Omicron varyantlarının devam eden evrimi, Covid-19 için yeni terapötik monoklonal antikorlara olan ihtiyacı güçlendiriyor.
Şekil 1. Terapötik Monoklonal Antikorların ve Antiviral İlaçların Omicron Alt Varyantlarına Karşı İn Vitro Etkinliği.
Panel A, monoklonal antikorların omikron alt değişkenlerine karşı nötrleştirme aktivitesini gösterir. Bu analizde kullanılan antikorlar, yazarların laboratuvarlarında üretilmiştir ve ticari olarak temin edilebilen ürünlerle aynı değildir. %50 odak indirgeme nötrleştirme testi (FRNT50 ) titre seviyeleri, transmembran serin proteaz 2 (TMPRSS2) ve insan anjiyotensin dönüştürücü enzim 2'yi (ACE2) ifade etmek üzere tasarlanmış Vero E6 hücrelerinde bir odak azaltma nötralizasyon testi gerçekleştirilerek belirlendi. Gösterilen veriler, üçlü deneyler için ortalama değerlerdir. Panel B, antiviral ilaçların omikron alt değişkenlerine karşı inhibe edici aktivitesini gösterir. Kullanılan ilaçlar MedChemExpress'ten satın alındı. İn-vitro %50 inhibitör konsantrasyon (IC50) değerler, TMPRSS2 ve ACE2'yi ifade etmek üzere tasarlanmış Vero E6 hücrelerinde bir odak azaltma testi gerçekleştirilerek belirlendi. Gösterilen veriler, üçlü deneyler için ortalama değerlerdir. GS-441524 (remdesivir'in ana metaboliti) ve EIDD-1931 (molnupiravir'in aktif formu), RNA'ya bağımlı RNA polimeraz inhibitörleridir. PF-07321332 (nirmatrelvir) bir ana proteaz inhibitörüdür.
